春秋时代，晋国的大臣赵盾辅佐晋襄公，使国家越来越富强。襄公死后，他的儿子晋灵公继位，他荒淫无道，残害人民。
赵盾多次劝谏，灵公不但不听，反而怀恨在心，赵盾实在没办法只好逃离晋国。后来赵盾的兄弟赵穿发动政变，杀死了灵公，拥立襄公的弟弟即位，即晋成公。这时赵盾又被晋成公请回国，主持朝政。赵盾的儿子赵朔娶了晋成公的姐姐为妻。
成公死后，儿子景公继位。
大夫屠岸贾原来是晋灵公的宠臣，他一向帮助晋灵公干尽了坏事，对赵氏一族早就恨之入骨。他对景公说：“灵公的死，罪魁祸首是赵盾，做臣子的杀死君主，按照法律应该满门抄斩，诛灭九族。”这时候赵盾已经死了，在大将军屠岸贾的怂恿下，景公下令抄斩赵氏满门。一夜之间，赵盾全家上下共计三百多口都被杀死了。赵盾的儿子赵朔的夫人庄姬公主因为是国君的胞妹，被送回王宫，此时她已怀孕。几个月以后，庄姬公主生下一个男婴，取名赵武，但这一切都逃不过屠岸贾的眼睛，他立刻到宫中搜查，想斩草除根。公主把婴儿藏在裤子里，屠岸贾没有搜到。庄姬公主以看病为名，把赵家的挚友程婴召进内宫，含泪请求程婴把赵武救出宫门。程婴把赵武放进药箱准备带出宫门。守城将领见程婴一腔正义，十分钦佩，放走程婴和赵武，自己拔剑自杀。屠岸贾追查不到赵氏孤儿的下落，气急败坏，宣布要把全国半岁以内的婴儿全部杀光。
赵氏孤儿剧照
在这危难时刻，程婴和大夫公孙杵臼商量：程婴献出自己的亲生儿子代替赵武，公孙杵臼顶着收留赵氏孤儿的罪名，然后由程婴亲自去向屠岸贾告发。于是程婴去向屠岸贾“告密”，说赵氏孤儿在公孙杵臼那里。
屠岸贾听信了程婴的举报，领兵抓到躲在山中的公孙杵臼和程婴的儿子。公孙杵臼假装大骂程婴，并乞求说：“杀我可以，孩子是无辜的，请留下他一条活命吧！”屠岸贾当然不答应。程婴眼睁睁地看着亲生儿子和好友公孙杵臼死在乱刀之下。晋国上下目睹了这场血腥屠杀，敢怒而不敢言，人们在背后无不切齿痛骂程婴的卖友求荣。程婴面对这一切，只有强忍悲愤，默默承受。此后，程婴承担着“忘恩负义，出卖朋友，残害忠良”的罪名，带着赵武逃到了山高谷深、僻静荒芜的盂山隐居起来。十几年中，程婴苦心教育，把赵武培养成一个文武双全的青年。
十五年后，景公得了重病，让占卜的算了一卦，占卜的人说生病的原因是错杀了功臣。大臣韩厥一向和赵氏关系亲密，知道赵氏孤儿还在世，便趁机向景公说：“赵氏世代有功，被错杀灭族，老百姓都为之不平，应当恢复名誉，给予重用。”
景公问道：“赵氏还有后代子孙吗？”韩厥就把实情完全告诉了景公。于是景公派人把赵武和程婴接进宫来，让赵武继承了赵氏原来的俸禄和封地并在韩厥、大将军魏绛的大力相助下，里应外合，杀死了权臣屠岸贾。赵氏的冤情、程婴的忠义、公孙杵的忠烈都大白于天下。
后来，程婴忍受不了丧子、丧君、丧友的痛苦，就拜别了各位大夫，然后对赵武说：“当初的事变，人人都能为它而死。
我并非不能去死，我是想扶立赵氏的后代。如今你已经继承祖业，长大成人，恢复了原来的爵位，我要到地下去报告给公孙杵臼。”赵武哭着叩头，坚持请求说：“我宁愿使自己筋骨受苦也要报答您一直到死，难道您忍心离开我去死吗？”
程婴说：“不行。公孙杵臼认为我能完成大事，所以在我以前死去；如今我不去复命，就会以为我的任务没有完成。”
于是就自杀了。赵武感恩程婴的义举，为他服孝三年，给他安排了祭祀用的土地，每年春秋季节都祭拜他。
此后，赵武主持晋国国政，使晋国基本保持了霸主地位。再后来赵武的曾孙赵襄子和韩氏、魏氏三家分晋，建立了赵国。赵氏孤儿的故事，两千多年来在我国广为流传，经久不衰。
元朝时被搬上了舞台，直到现在，京剧和其他地方剧种还在上演《赵氏孤儿》。