梁武帝为兰陵萧氏的旁支，为人节俭，勤政爱民。使得梁朝前期开创出天监之治，国力胜过逐渐混乱的北魏。鉴于宋齐宗室的屠杀，梁武帝对其宗室十分宽容，即使犯罪也不追究[14]。他学问渊博，提倡学术发展，使得南朝梁教育发达，南朝的文化发展至极致。然而在梁武帝后期，他喜听人奉承，又迷信佛教，三次舍身同泰寺。由于僧侣道士不用赋税，以致近一半的户口记名其下，国家财政蒙受重大损失。当时的宗室及官员贪财奢侈，沉陷在纸醉金迷中而不可自拔。
梁武帝萧衍像
梁武帝初期，北魏在汉化运动后矛盾丛生，国力渐渐输给南朝梁。至503年始，北魏与南朝梁会战于淮南地区，最后昌义之、曹景宗、韦叡在锺离之战大败魏军。梁武帝至此积极北伐，但范围不出淮南地区。516年的寿阳之战虽然击溃魏军，但因为损失过大而暂停北伐，十年后才夺下寿阳。此外梁武帝喜用降将，以期不劳而获。北魏发生六镇之乱时，梁武帝派陈庆之护送北魏北海王元颢北返继位。陈庆之虽能以七千骑兵攻至洛阳，但因孤军无援，最后失败。东西魏时期，东魏将侯景受东魏及西魏逼迫投奔南朝梁，梁武帝任用他北伐东魏。但在梁军战败后，梁武帝意图送还侯景以求和。他得知后举兵叛变，南攻建康，史称侯景之乱。梁将萧正德引他渡江，使侯景攻入建康，梁武帝退至台城。之后各地虽有勤王之师，但皆观望。侯景闻知勤王师后一度和谈，但最后叛约并攻陷台城。建康沦陷后他屠杀江南世族，为南朝政治带来毁灭性打击[。梁武帝最后饿死，侯景先后立杀梁简文帝萧纲及萧栋，最后篡位建国汉。
然而侯景势力仅在江东、江汉平原，梁州和益州一带依旧由梁室掌控，只是各军互相牵制，坐视不理。最后由广州刺史部的番禺郡太守陈霸先与湘东王萧绎派遣的王僧辩联合攻灭侯景。湘东王萧绎也于江陵继位，为梁元帝。据守益州的武陵王纪也宣布称帝并攻击江陵。梁元帝向西魏求救，西魏攻灭武陵王纪后也占领益州。次年，萧詧引西魏军趁机攻陷江陵，梁元帝被杀[18]，西魏立他为傀儡，史称西梁或后梁。梁元帝被杀后，陈霸先与王僧辩立晋安王萧方智为帝，即梁敬帝。而后北齐迎萧渊明南下，梁军被击败，王僧辩屈事而迎立为梁帝。陈霸先反对而率军杀王僧辩，复立梁敬帝。之后陆续击溃北齐南侵及王僧辩余党，专政梁廷。最后于557年篡位，建国南朝陈，史称陈武帝，南朝梁亡。